《药物浓度-QTc临床研究技术指导原则（征求意见稿）》

一、前言

某些非抗心律失常药物具有使心脏复极化延迟的不良作用，在心电图上表现为 QT/QTc 间期延长，可能导致尖端扭转型室性心动过速（（Torsade de Pointes，TdP）。TdP 心电图表现为快而不整齐的 QRS 波，振幅极性围绕等位线发生周期性扭转。TdP 反复发作可能导致晕厥，诱发恶性心律失常甚至进展为室颤而猝死。QT 间期延长的程度与 TdP 之间存在一定的相关性，因而 QT 间期延长可被看作是药物致心律失常危险性的标记物。

既往出现过一些药物因存在TdP潜在风险而在上市后被要求撤市，这引起了监管部门对药物心脏安全性的高度重视，这些药物涉及到多个治疗领域。尽早开展 QT 研究，可获得药物致心律失常风险的信息，通过早期风险获益评估，对后期临床研究中是否加强心脏安全性监测，以及特殊人群剂量调整的需求提供数据支持。

2005 年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布了（ 非抗心律失常药物潜在导致 QT/QTc 间期延长和心律失常的临床评价指南》(E14）以及 人用药物延迟心室复极化（（QT 间期延长）潜在作用的非临床评价指南》（S7B）。ICH 4S7B 要求创新药在进入首次人体临床试验前必须进行非临床的心脏安全性评价，ICH E14 要求非抗心律失常创新药在上市前需评价药物对 QT 间期的影响，同时提出了全面 QT/QTc（Thorough QT/QTc, TQT）研究的概念。TQT 研究是指通过药物临床试验对受试者所有心电图变化做出全面的观察和描述，测量 QT/QTc 间期延长情况，明确该药物是否对心脏复极存在影响以及影响程度，判断其引发恶性心律失常的风险，并为决定药物是否进入下一步研发提供支持。上述指南发布后，据统计 2006 年~2013 年间美国 FDA审评的 205 种新药中有 46 种药物被发现具延长 QT 间期的致心律失常风险。但是多年研究事实证明：虽然 TQT 研究对创新药物导致心律失常风险控制起到了极大的积极作用，降低了药物导致心脏事件的发生率，但是，标准 TQT 研究通常在健康志愿者中进行，并需设立阳性对照组，需要较大样本量，实施难度增加，需要耗费巨大的经济成本与时间成本，同时大量健康志愿者暴露在阳性对照中增加了安全性风险。药物研发成本明显增加，使得行业和监管部门均拟寻找新的科学的评价方法。

2015 年 12 月，ICH 发布 E14 Q&As(R3) 非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》，同意某些情况下可通过建立“浓度-效应模型”来评估创新药是否具有潜在的 QT/QTc 间期延长风险，即药物浓度5（Concentration）-QTc（（C-QTc）研究，在达到同等统计功效下它需要较小的样本量，具有节约时间和经济成本的优势， C-QTc 研究在某些情况下可替代 TQT 研究。 C-QTc 研究在早期临床试验中采用小样本试验，获得密集采样的、与血药浓度匹配的心电图数据后进行分析。C-QTc研究可充分利用所有剂量组和时间点采集到的数据，在临床研发早期比如剂量递增试验中采集高质量心电图（（ECG）数据，应用 C-QTc 建模分析方法，替代传统的时间匹配的集中趋势分析，评价 QT/QTc 间期延长风险，以满足 ICH E14 监管要求。C-QTc 研究现已成为创新药研发中评价 QT/QTc 间期延长风险的首选主流方法，尤其是在研究药物具有显著的浓度/暴露-QT/QTc 关系，或难以开展 TQT 研究时，C-QTc 研究可发挥重要作用。C-QTc 研究是科学可靠、且经过多年实践检验和确认的 QT/QTc 间期延长风险的评估方法，有时可替代 TQT 研究。

2017年中国加入ICH后，须按照ICH的技术标准研发和监管新药。ICH E14/S7B发布 QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床和非临床评价问与答》于2023年7月31日在我国正式实施，正式提出非抗心律失常创新药（（以下简称（“创新药”）在我国注册上市前应完成充分的心脏安全性评价，系统考察其对QT/QTc间期的影响。C-QTc研究具体研究设计、数据分析和相关考虑等亟待解读和引导。6

二、意义和适用范围

创新药 QT 临床研究可分为 2 类，即 TQT 临床研究和C-QTc 临床研究。与 TQT 研究相同，C-QTc 研究的目的不是在目标患者人群中确定发生 TdP 的风险，而是确定是否需要更多研究数据来支持对相关风险的评估。本指导原则旨在提供有关 C-QTc 研究的设计、实施、数据分析和结果解读的建议，阐述采用 C-QTc 研究替代标准的 TQT 研究的相关考虑，以指导创新药 C-QTc 研究高质量和高效率地实施、完成以及评估。

本指导原则主要关注创新药临床研发阶段的 C-QTc 研究。已批准药物拟用新用法、用量或新给药途径时，如导致体内暴露量（（如最大峰浓度）显著升高，亦可参考本指导原则。本指导原则通常适用于具有系统性暴露的非抗心律失常的新药。对于局部给药且系统吸收极低或仅局部分布的药物可能不适用；对于抗心律失常药物，影响 QT/QTc 间期可能是药物作用机制的一部分。若拟开发控制心律失常以外的适应症时，也应予以关注。药物本身或其同类化合物或作用机制相似的药物，如果在临床试验期间或上市后的全生命周期中出现了药物相关TdP 或心源性晕厥或猝死等相关不良事件，应特别关注和评估其对 QT/QTc 间期的影响，必要时开展相关研究。生物大分子药物和部分多肽类药物直接作用于离子通道的可能性较低，可能不需要 QT/QTc 间期研究。但是，如果药物的作用机制、或前期非临床或临床研究数据中提示药物有致心律失常的潜在风险，应对 QT/QTc 间期风险进行评估、必要时开展相关研究。

三、开展时机

 TQT 研究一般在临床试验 II 期或之后进行，而对于 C134 QTc 研究，鼓励在创新药早期如剂量递增临床研究阶段，通过嵌套式研究设计开展，考察创新药的心脏安全性风险。主要原因是早期剂量递增临床研究的主要目的是探索创新药的临床耐受性/安全性和药代动力学，由于通常从最大推荐起始剂量（MRSD），按计划逐级递增剂量且有时可至最高耐受剂量（MTD），因此这些研究的暴露量范围通常宽于临床研发后期采用的研究剂量的暴露量范围，即可在相对较宽的剂量/暴露量范围内同步开展 QT/QTc 间期研究，从而获得相应的较宽暴露量范围内（包括高临床暴露）的 QTc 效应数据。在其他临床药理学或临床研究中进行嵌套设计，或者开展独立的 C-QTc 研究时，研究时机综合考虑。

四、替代 TQT 研究的条件

C-QTc 研究作为 TQT 研究的替代方案，必须同时具备以下三个关键条件：

1. C-QTc 研究的剂量设计应可获得超过高临床暴露量（high clinical exposure，HCE）至少 2 倍的暴露量，此时评估的药物对 QT/QTc 间期的延长作用，可在保证在无阳性对照时，研究结论的灵敏度和可靠性；

2. 高质量的临床研究设计、方案实施和数据采集，以确保高质量 ECG 数据。试验和数据质量应符合 ICH E14 对 TQT研究的标准（具体可参见 ICH E14 2.2.1 和 2.5.1）；

3. 对于同一套浓度-效应数据，采用不同基本假设的模型分析可能得出不一致的结果。因此，C-QTc 模型化分析方法和关键问题需在建模分析计划（Modeling analysis plan，MAP）中明确和预先设定，以减少分析时的主观性所致的分析结果偏倚。需特别注意区分线性模型和非线性模型的应用前提。在满足上述条件后，如果获得 C-QTc 研究阴性结果（（详见第二部分），且其他心脏安全性风险较低，通常可豁免 TQT试验。本部分主要阐述有关 C-QTc 研究的设计、实施、结果分析和决策的建议，以指导药物 C-QTc 研究高质量和高效率地科学实施。

一、研究设计

应制定 C-QTc 临床研究方案，包含研究设计、数据分析以及决策。C-QTc 临床研究中也应关注心脏其他安全性问题的监控，收集相关安全性数据。试验方案应明确制定若发生提示 TdP 的不良事件时所应采取的临床措施。在使用研究药物期间，如果受试者出现通常以下 3 级 AE 的判断标准，即QT/QTc >500ms，或 QT/QTc 间期有显著延长，比基线值延长>60 ms，在判断与研究药物相关后，通常考虑该受试者退出研究，但同时也应结合适应症和目标患者人群的耐受水平，综合评估风险获益后，进行综合判断，例如肿瘤药物和罕见病药物等可能有特殊考虑。上述情况均应结合其他心脏安全性风险进行综合评判。

上述 3 级 AE 发生后。建议结合发生的受试者比例或者发生频率达到一定水平，则建议考虑停止临床研究。

（一）总体考虑

与标准 TQT 研究的质量要求相同，早期研发阶段开展的10 C-QTc 研究，也应遵照 ICH E14 对研究设计和实施的要求，采集高质量 ECG 数据和 PK 数据，开展 C-QTc 分析。可在剂量递增等临床药理学或临床研究中嵌套设计 C191 QTc 研究，或者开展独立的 C-QTc 研究。应控制临床研究中各种混杂因素，确保研究的灵敏度与质量。附录 1 总结了采用 1 期试验数据开展 C-QTc 建模分析以替代 TQT 研究时需考虑的研究设计特征。

（二）研究人群

由于健康受试者变异性相对较低，故在安全和可行性允许的情况下，建议 C-QTc 研究尽可能在健康人群中进行。基于安全性与伦理考虑，某些药物的 QT 研究只能在患者人群开展（比如神经安定药或细胞毒抗肿瘤药），既无安慰剂对照或阳性对照，也不能评估高于临床剂量下的延长 QT间期的效应。此时，综合非临床 QT/QTc 风险评估就尤为重要。如果在患者中开展 C-QTc 研究，需要关注以下问题：（1）患者可能除研究药物外同时使用其他药物，某些共用药物可能存在 QT/QTc 间期延长效应；（2）患者 PK 的个体间变异度比健康受试者更高；（3）给予患者安慰剂或阳性对照药可能不符合伦理；（4）可能难以获得高于治疗剂量的暴露量。在药物对 QT/QTc 间期延长的影响未明确之前，受试者通常采取如下排除标准，包括但不限于：基线 QT/QTc 间期延长（如健康受试者经确认 QTc 间期＞450 ms）；存在导致11TdP 的其他危险因素（（如心力衰竭、低钾低镁血症、长 QT 综合症家族史等）；与可能导致 QT/QTc 间期延长/TdP 的药物联合使用；潜在束支阻滞，等。受试者不同性别等上述相关问题与 ICH 相关要求保持一致。

（三）对照组

1. 安慰剂对照

应尽可能包括安慰剂队列。纳入安慰剂队列可以用于观测药物作用的昼夜节律及其对 QTc 的影响，以提高在小样本研究中排除延迟 10 ms QTc 效应的把握度。如果未设置安慰剂组，可以考虑采集用药前一天 （“时间匹配基线”（time-matched baseline）的数据。

2. 阳性对照

阳性对照用于检验研究系统的灵敏度和可靠性。QT 研究应具检出 QT/QTc 间期延长约 5 ms 的能力，并需要满足以下两个条件以确保分析灵敏度：（1）阳性对照应能显示QT/QTc 间期的显著延长，即双侧 90%置信区间（CI）的下限必须大于 0 ms。这表明研究有能力检出 QT/QTc 间期延长，并对确认研究药物的阴性结果而言至关重要。（（2）如果研究药物确实存在约 5 ms（ICH E14 规定的监管关注阈值）的QT/QTc 间期延长效应，则研究应能检出该影响，比如阳性药物的 QT/QTc 间期的点估计应该≥5ms。因此，阳性对照的效应大小具有重要意义。嵌套于早期临床研究中评估QT/QTc间期延长具有局限性，比如缺少用于评价 ECG 研究灵敏度的阳性对照。在缺少阳性对照时，应在以下条件下评估 QT/QTc 间期延长效应：

（1）达到足够高的临床相关暴露量（（通常为高临床暴露量的至少 2 倍）；或（（2）如果由于安全耐受性等原因，无法在人体使用更高剂量，则需要遵照最佳实践考虑（Best practiceconsideration）开展非临床风险评估作为补充证据。

（四）研究剂量

在设计 C-QTc 研究剂量时，在保证受试者安全的前提下，应尽可能获得高于最大治疗剂量下的浓度-效应信息，达到临床相关暴露量尽可能高倍数下的 QT/QTc 间期延长研究结果，以便涵盖重复给药、药物-药物和药物-食物相互作用、器官功能不全或遗传代谢受损等的累积影响，同时也为后续相应人群的用药安全提供支持性证据。

另外一个关键考量是为 QT/QTc 研究的灵敏度和可靠性。只有在足够高于高临床暴露量的剂量时（通常为 HCE的 2 倍），才可以在缺乏阳性对照的情形下，基于获得的QT/QTc 间期影响数据，有把握地评估 QT/QTc 间期延长风险。如果高剂量组的血药浓度大于或等于 HCE 但未达 2 倍 HCE 水平，需要增加更高剂量的数据（或某些情况下还需要利用 DDI 以提高暴露），重新评估 QT/QTc 间期是否延长。如果由于安全耐受性等原因，无法在人体使用更高剂量，则需要遵照最佳实践考虑开展非临床风险评估，或者选择含阳性对照的 TQT 研究。如果未开展更高剂量的研究，申办者应在提交至监管部门的相关资料中充分说明原因并提供支持性证据。

（五）样本量

样本量设计时需考虑研究类型（嵌套或独立）、个体间变异等因素。安慰剂组和研究药物组的受试者人数均应保证C-QTc 分析有足够的效力排除 10 ms QT/QTc 间期延长效应。样本量不足导致研究结果不可靠或不确定时，需在后续临床研究中继续采集更多的高质量心电图数据进行相关分析。申报上市时，如果出现上述情况，不排除被要求重新开展相关研究的可能。

（六）心电图采集与数据读取

高质量心电图采集：每例受试者的心电图应采用经校准的同步十二导联心电图机进行采集，也可选用高分辨率的十二导联动态心电图记录仪（（Holter），或心电遥测实时监测系统。若开展多中心研究，应对相关人员进行心电设备操作培训以保持各中心操作技术的一致性。心电图记录设备参数必须一致。

饮食种类及进餐时间、受试者身体活动程度、体姿变化和环境温度等对结果均可能有影响，应保持尽可能一致。心电图采集前应保证受试者采用安静卧位时间至少 10 分钟（（如14适用）。建议同一时间点附近采集至少 3 份高质量的心电图（通常 5 分钟内完成 3 次采集，每次采集间隔至少 1 分钟），取平均值，以减少 QT/QTc 间期测量的变异。不同研究组别的心电图采集条件应保持一致。心电图采集应在采血、生命体征和药效学等评估之前完成，以避免其他研究操作的干扰。 ECG 采集时间点应足以表征药物在整个给药期间的QT/QTc 间期延长效应，并应覆盖原药及主要代谢产物（（如适用）的血药浓度达峰（（Tmax）的附近时间。一般，心电图采集应覆盖给药前 1 小时内和给药后 24 小时，并可根据药物作用机制，消除半衰期，QT 延长滞后现象等因素进行调整。对于多次给药，可以考虑在原药及代谢产物(如适用)达到稳态时采集心电图。心电图的采集时间点应有与之相匹配的血药浓度采样点。

基线心电图：基线 ECG 数据的收集对于 C-QTc 分析非常重要。基线测量结果修正可能有几个目的，包括检测交叉影响（（交叉试验设计）、减少受试者间变异、昼夜节律及其对QTc 的影响。基线 ECG 有两种采集方式：（（1）给药前基线：通常在给药前采集多个时间点的基线心电图数据。在给药前短时间内采集 ECG 基线是最常用的方法，如纳入安慰剂组的早期 I 期平行试验；（（2）（“时间匹配”基线：在给药前一日相应时间点采集的基线 ECG。当缺少安慰剂组时可采用时间匹配基线以降低昼夜变异对 QTc 的影响。当药物显著影响心15率（（较基线变化>10 bpm）时，推荐在给药前一日在广泛的心率分布范围内采集基线 ECG。 ECG 数据读取: 目前用于测量 ECG 的技术可以分为三大类：人工、全自动和半自动（（人工与全自动相结合）。建议采用人工判读与全自动判读相结合的方法，避免全自动判读可能在存在噪声或在处理异常 ECG 节律、低幅度 T 波、T 波双相、T 波倒置及 T-U 波融合时产生误导结果，以及全人工判读造成的测量偏倚。读图人员建议是具备心电生理医生资质或心血管医生资质、经过系统培训的研究医生或技师。建议由经验丰富且尽可能有限数量的读图人员分析整个 QT/QTc 间期研究的心电图，最终应由合格资质的临床医生判断心电图是否异常以及该异常是否具有临床意义。同一受试者的心电图尽量由同一位读图人员进行判定。受试者、给药时间和治疗方案应对心电图分析人员设盲，以减少潜在偏倚。为减少潜在偏倚，应采用中心化读图方式进行心电图判定。应进行读图人员个体间和个体内可靠性评估。

二、数据分析

通常监管关注的阈值平均水平为 5 ms，体现为通过 C317 QTc 模型方法估计的药物 QTc 效应的双侧 90%置信区间的上限为 10 ms。当采用 C-QTc 分析作为划分药物风险的主要决策基础时，判定药物开发的后期阶段是否需要扩展的 ECG16安全性评价，C-QTc 研究的建模分析应属确证性分析。除另有充分的证据与原因之外，通常推荐预先设定的线性混合效应模型作为排除 10 ms QTc 延长效应的主要分析。

（一）建模分析计划

采用不同假设的模型分析相同的浓度-效应数据，可能得到不一致的结果。因此，在分析前须设定建模假设、建模方法、模型选择标准、模型组成依据以及合并不同研究数据的可能性，以减少偏倚。在可能的情况下，应基于药理学知识前瞻性地明确模型特征（如结构模型、拟合优度等）。C-QTc 研究的 MAP 应由专业人员起草，全面陈述 C330 QTc 建模各个步骤的详细内容。MAP 可以是一份独立的文件，也可以合并在试验方案的统计分析部分中。MAP 应标注版本及生效日期。如果临床试验方案有修订，MAP 也可以根据需要作相应的调整。MAP 的修订应有充分依据。MAP 的各版本以及修订依据均需提交给监管部门。MAP 主要包括的内容详见附录 2。

（二）建模数据

1. QTc 数据

 药物对复极化的作用易受心率变化影响，因此需要对 QT 间期进行心率校正。通常采用 QTcF 进行校正，对心率有显著影响的药物，需要其他校正方法（（如 QTcI（（每个受试者都需要独立的 QTc 矫正参数）或 QTcSPL）。17

2. 血药浓度数据

药代动力学（（PK）采样点通常多于心电图采样点，但所有的心电图采样应与 PK 采样同步，使之匹配。通过 hERG实验评价代谢产物的活性。代谢产物的血药浓度较高且有活性时，应在 QTc 临床研究中测定代谢产物，应考虑采样方案的合理性。若代谢产物有活性，可基于效价与母药的血药浓度合并后进行分析，或某些情况下分别分析。特殊情况应事先规定，一般建议：

（1）低于定量下限的数据按缺失数据或者填补为零或者其它小值。

（2）离群值一般不做剔除，如果剔除应做敏感性分析。

（3）缺失数据一般不做填补。

3. 协变量

协变量数据指影响 PK 的内部因素和外部因素。前者主要包括年龄、性别、体重、肝肾功能等，后者主要为合并用药、食物、季节、制剂等。对于健康受试者 C-QTc 研究结果分析，通常可不进行性别、体重等协变量分析，除非拟考察感兴趣的协变量的影响。但在患者开展的研究中，由于差异性较大，建议开展协变量分析。

 4. 数据合并

当研究条件的差异可能导致结果偏倚时，不建议合并来自多个研究的数据，包括以下情形：（（1）如果研究群体分别18来自健康志愿者和患者则不能合并；（（2）研究对照（（例如安慰剂或食物对照）不同；（3）基线和治疗期间的 ECG 采集和测量方法不同；（4）一个研究中的受试者的合并用药或合并症会增加 QTc 间期的变异度，而另一个研究中无此情况。如果有必要合并来自多个研究的数据，以拓宽剂量/暴露量范围、或增加接受高剂量药物的受试者人数，则应确保每个研究的临床实施、受试者管理、ECG 采集和测量、以及生物分析方法均相似并通过同质性检验。否则需要谨慎解释合并之后的研究结果。

（三）探索性分析

建模前可以通过绘制图表，对数据进行探索性分析，包 括对 C-QTc 数据进行图形检视和描述性统计分析，判断研究数据是否支持预设的线性混合效应模型以评估药物及其活 性代谢产物的浓度与 ΔQTc 关系。重点考察以下 4 个方面，具体见附录 3：

 1. 药物是否影响受试者的心率（HR）

通常给药后心率较基线（如经基线和安慰剂双校正）的变化均值在±10 bpm 内，则视为研究药物对 HR 无显著影响。需关注的是，给药后心率变化会有波动，建议综合评估具有显著影响的标准，比如考察连续多个点的均值结果。

2. QTc 是否与 HR 无关

对 HR 影响不明显的药物，通常使用 Fridericia 公式对19QT 间期进行校正，获得 QTcF 值，如果研究药物改变心率，则基于受试者个体的校正方法（如 QTcI 或 QTcSPL 等）可作为推荐的校正方式，应关注和评估不同方法的适用条件和注意事项，比如对于 QTcI 校正方法，需采用未给药时的 ECG 数据验证 QTcI 是否与 HR 无关。

 3. 血药浓度变化与 ΔΔQTcF 变化是否存在时间延迟血药浓度变化和经（“时间匹配”的基线校准的 ΔQTc（（无安慰剂对照时）或 ΔΔQTc（ΔQTc 经安慰剂基线校正）之间是否存在时间延迟，可以通过检查血药浓度和 QTc 随时间变化曲线（（如按时间顺序的平均血药浓度和 ΔΔQTc 关系图）来 评估，可绘制滞回图进行考察。如果 ΔQTc 或 ΔΔQTc 随时间的变化趋势与 PK 曲线一致，即经时过程与药时曲线同步，则可以支持药物浓度和 ΔQTc 效应之间具有直接时间关系的默认模型假设。如果在峰浓度和 ΔQTc 或 ΔΔQTc 效应峰值之间出现延迟，则应在建模时考虑延迟时间效应问题。

 4. 血药浓度与 ΔQTc 是否呈线性关系

通过绘制浓度-ΔQTc 趋势线图，来评估使用线性模型的合理性。如果将多个研究的数据汇总，则还应检视每个研究的趋势线。

（四）模型构建

基线定义：20

需要预先定义基线类型和时间点，包括给药前时间基线，平均给药前时间基线或者匹配给药前时间基线三种主要类型。通常推荐线性混合效应模型作为主要分析： C-QTc 研究结果分析通常采用线性模型。线性混合效应模型适用于大多数健康受试者或者患者中开展的 C-QTc研究，包括在单次给药剂量递增研究或多次给药剂量递增研究中的嵌套设计等。除另有充分的证据与原因之外，通常推荐预先设定的线性混合效应模型作为排除 10 ms QTc 延长效应的主要分析方法。Garnett et al. 2018 提出的线性模型是这一领域标准模型，适用于所有含有安慰剂对照组的试验设计类型，针对 ΔΔQTc 进行评估。对于没有安慰剂对照组的试验设计类型，则只需评估 ΔQTc。如有必要，主要代谢产物也需纳入模型构建，然后使用预先定义的准则(AIC/BIC)选择主要模型。通常不建议对血药浓度数据进行对数转化。

C-QTc 模型的校正：

如计算模型不收敛、以及血药浓度与 ΔΔQTc 存在延迟、非线性相关性等不满足模型假设的情况，需要考虑对线性混合效应模型进行校正或采用其他模型。当血药浓度与 QTc 效应存在延迟时，应首先考虑该延迟现象是否可能由活性代谢产物引起。如代谢产物结合母药依然难以解释延迟效应，可以探索剂量-暴露-效应的机制模型。校正后的模型应当能充分描述暴露和 QTc 的关系。当血药浓度与 ΔQTc 之间存在非线性关系时，应采用最大效应模型（Emax模型）等可反映非线性关系的模型。

由于 C-QTc 分析结果对于评估药物风险至关重要，因此模型的选择和评价方法应在分析计划中预先设定，以减少偏倚。

（五）模型评价

模型评价方法需要预先在 MAP 中进行描述。根据预先定义的指标（（如目标函数值或贝叶斯信息准则、统计显著性水平、拟合优度图、模型参数估算的标准误差等）选择模型，并遵循规范。选择适当的拟合优度图评价模型，如应用散点图或百分位图描述连续变量（血药浓度、基线 QTc）与模型残差的相关关系，应用箱式图描述分类变量（给药后时间、治疗方式等）与模型残差的相关关系，也可将 C-QTc 观测值的百分位图与模型预测趋势线及其 90%置信区间重叠作图来评价模型的拟合优度。必要时，开展参数敏感性分析等，评价对分析结论的影响。

（六）模型预测

最终的 C-QTc 模型用于预测临床治疗剂量和超治疗剂量的最大药物浓度几何平均值（（GM Cmax）值下∆ΔQTcF 的点估计和双侧 90%置信区间。GM Cmax值、相应的预测平均值22以及 ΔΔQTcF 的双侧 90%置信区间应汇总在表和图中。由于 C-QTc 模型是数据驱动的，采用经验性 PD 模型来描述观测数据，因此不宜将模型外推至建模数据以外的情况。浓度-QRS、浓度-HR 和浓度-PR 分析：如果建模之前进行的探索性数据分析结果显示，浓度-QRS、浓度-HR 和浓度-PR 之间未见明显关系，则不需进行进一步建模分析。如果观察到具有统计学显著意义的关系（P＜0.05），则应开展与C-QTc 分析类似的分析。

无安慰剂时，可采用 ΔQTcF 作为效应值，并采用时间匹配基线校准获得ΔQTcF，以最大限度减少 QTc 日变化带来的影响，再结合充分的非临床数据以及剂量-效应关系（如适用）进行分析。

（七）分析报告

 C-QTc 研究的建模分析报告（（Modeling Analysis Report，MAR）应是一份独立的报告，参见附录 4。

三、研究决策

 QT间期延长风险的总体评估包括非临床研究数据、QT间期延长的时程、QT间期延长的程度、异常值的分类分析以及可能预示患者潜在致心律失常效应的某些不良事件等。C-QTc研究结果可分为阴性或阳性结果，或根据C-QTc研究结果判断创新药由于延迟复极化而致心律失常作用的可能性为低风险或是高风险，从而进行后续研发阶段需否扩23展的ECG安全性评估。

（一）阴性与阳性结果

通过以上C-QTc模型化分析，当研究获得的最大Cmax几何均值所对应的ΔΔQTcF双侧90%CI上限< 10 ms，则C-QTc研究结果为阴性，否则C-QTc研究结果为阳性。无安慰剂时，针对ΔQTcF进行分析，结果表达类似。

图1. 研究剂量的C-QTc结果表达

可将治疗剂量、高临床暴露量、超治疗剂量等剂量/暴露量下获得的ΔΔQTcF数据绘制到一张图中，可视化比较相应剂量/暴露量下的ΔΔQTcF变化情况。如果C-QTc研究结果为阳性，并不意味着该药物即可导致TdP。此时，应理解为在药物研发的后期阶段需要加强ECG安全性评价，并鼓励开展相关研究，以探索发生的机制，进一步评估TdP风险（见ICH S7B）。

（二）低风险的研究结论

获得药物不会延长QT/QTc的结论较困难。然而，如果C-24QTc研究得到阴性结论（估计ΔΔQTc最大效应的双侧90%置信区间的上限小于10 ms），则通常提示药物QTc延长高达20

ms的可能性较低。如果非临床研究未表明低风险（（或未开展），则在临床试验没有阳性对照的情况下，难以得到药物延长QT/QTc间期的风险较低的结论。符合下列三个条件的药物将被认为由于延迟复极化而致心律失常的可能性较低：

1. 在高剂量组的临床暴露量≥高临床暴露量的2倍（2xHCE）下，C-QTc研究结果为阴性；或

2. 如果分析结果为阴性，并且超过阈值（（例如QTc>500  ms或ΔQTc>60 ms）的受试者比例在不同治疗/剂量组之间不存在显著的不平衡，且没有明显的剂量依赖性；或

3. 临床ECG评估已涵盖了最大治疗暴露量，但无法获得足够高的倍数（（通常为2倍）且无阳性对照的情况下，如果C504 QTc分析估计的药物治疗QTc效应为阴性，同时遵循最佳实践条件下的非临床体外研究（（hERG安全范围）和非临床体内研究（（可涵盖临床HCE）结果为双阴性，其中暴露量水平应涵盖预期的高临床暴露量场景，则综合临床与非临床的结果，

表明由于延迟复极化而致心律失常作用的可能性较低。如果在患者人群开展 C-QTc 研究，既无安慰剂或阳性对照，也不能评估高于临床剂量（（无法涵盖高临床暴露量两倍）下的延长 QT 间期的效应，如治疗剂量相关暴露量下的25ΔQTcF 双侧 90%置信区间上限< 10 ms，此时遵循最佳实践开展综合非临床 QT/QTc 风险评估就特别重要。另外，还应兼顾 ECG 异常值的分类分析、以及患者可能预示潜在致心律失常效应的不良事件，综合分析和判断致心律失常作用的可能性。

C-QTc 研究作为确证性研究且研究结果表明，在高临床暴露量时，模型预测的 ΔΔQTc（采用 Fridericia 方法基于安慰剂校正的 ΔQTc）的双侧 90% 置信区间的上限<10 ms，则在药物研发的后期阶段可依照相关治疗领域的临床实践检测 ECG，通常无需进行扩展的心电图安全性评估。

（三）高风险的研究结论

如果QT间期延长超过监管关注的阈值（结果为阳性），则视为高风险药物，此时有必要在后期临床研究中进一步加强随访ECG，应参照ICH相关指南对后续临床研究的心脏安全性评价增加必要的监控措施。随访频次和随访内容应基于发生这种情况的剂量/浓度下所估计的QT间期延长幅度。如果在临床研究浓度下出现QT/QTc间期明显延长，则在后续临床研究中应充分保护和监控受试者，收集QT延长和心脏安全性发生的进一步信息，此时获得QT间期显著延长发生频率的进一步相关信息很重要。

来源：CDE

原文下载:《药物浓度-QTc临床研究技术指导原则（征求意见稿）》.pdf